引言
几十年来，关于幼龄犊牛瘤胃发育最常见的一种解释既简单又具有吸引力：犊牛开始采食开食料，可发酵碳水化合物在瘤胃中被发酵，产生丁酸，而丁酸刺激瘤胃上皮的发育。随着上皮的发育，其吸收挥发性脂肪酸（VFA）以及将丁酸（C4）转化为酮体、尤其是β-羟基丁酸（BHBA）的能力不断增强。因此，血液中BHBA浓度的升高通常被视为犊牛正在逐渐成为具有正常功能的反刍动物的证据。
这种解释在很大程度上是正确的。丁酸显然会影响瘤胃上皮的生长和功能。Sander等（1959）的经典研究表明，丁酸钠和丙酸盐能够刺激幼龄犊牛瘤胃黏膜的发育。后续研究还发现，丁酸会影响瘤胃乳头生长、细胞凋亡、细胞周期活性、VFA转运蛋白以及细胞内pH调节（Mentschel et al., 2001；Malhi et al., 2013；Niwińska et al., 2016）。然而，更仔细地审视一些早期和近期研究后可以发现，通常所采用的解释可能并不完整。特别是，它可能混淆了两个相互关联但又不同的过程：瘤胃上皮的生长和上皮细胞的代谢分化。
我们所说的“瘤胃发育”究竟是什么？
瘤胃发育常被当作一个单一的过程，但实际上并非如此。形态学发育包括瘤胃本身的生长、瘤胃乳头尺寸和吸收表面积的增加，以及上皮厚度和结构的变化。功能性发育包括吸收VFA、维持细胞内酸碱平衡以及代谢所吸收底物的能力。代谢分化则包括上皮细胞从前反刍期的代谢模式向成熟瘤胃上皮特有的代谢模式转变，其中包括氧化丁酸并产生BHBA和乙酰乙酸的能力。
丁酸能够影响其中许多过程。瘤胃内丁酸浓度的升高与细胞凋亡减少、更多细胞进入细胞周期的DNA合成期、细胞周期蛋白D1表达增加以及瘤胃乳头生长增强有关。丁酸还会影响MCT1、MCT4、Na+/H+交换蛋白以及质子ATP酶等转运和稳态调节蛋白（Niwińska et al., 2016）。这些都是具有重要生物学意义的作用。然而，这些作用并不一定意味着丁酸就是启动上皮细胞代谢分化的信号。
来自缺乏正常瘤胃发酵动物的线索
对简单“丁酸驱动”模型最有力的挑战，来自一些将正常瘤胃发酵降至最低程度的羔羊试验。Giesecke等（1979）比较了可以采食固体饲料的羔羊和仅以乳汁饲喂的羔羊的瘤胃上皮。正如预期的那样，乳饲羔羊的瘤胃上皮在形态上发育较差。然而，到9～10周龄时，这种“未发育”的上皮在体外提供丁酸后，已经完全能够进行显著的酮体生成。更重要的是，即使阻止了正常瘤胃发酵产物的刺激，其酮体生成能力仍会随着年龄显著提高。
年龄效应非常明显。在乳饲羔羊中，1周龄以及3～4周龄时，由丁酸生成BHBA的能力相对较低，但在9～10周龄时明显增加。也就是说，即使动物没有经历通常的“采食开食料—瘤胃发酵—持续产生丁酸”这一过程，其组织仍然获得了利用丁酸所需的代谢机制。换句话说，组织要获得代谢某种底物的能力，并不一定需要事先存在这种底物。
Lane等（2002）通过基因表达研究得出了相似的结论。他们研究了参与瘤胃酮体生成的多种酶的表达，其中包括HMG-CoA合酶，这是酮体生成过程中的限速步骤。无论是常规饲养的羔羊还是乳饲羔羊，这些酶的表达都会随年龄增加。在乳饲羔羊中，HMG-CoA合酶的表达在生命早期保持较低水平，但在大约42～49日龄时显著升高。到84日龄时，各种日粮处理之间酮体生成相关酶的表达已经没有差异。作者因此得出结论：瘤胃内存在VFA并不是形成酮体生成能力所必需的条件。
也许犊牛是在为C4做准备
这些观察结果提示我们，可以用另一种方式理解瘤胃上皮的发育。与其认为丁酸是告诉一个尚未成熟的上皮细胞“现在该成为瘤胃上皮细胞了”的信号，不如认为代谢分化在很大程度上可能是由个体发育程序所决定的。在出生后发育的某个特定阶段——在这些羔羊研究中大约为4～7周龄——瘤胃上皮开始启动形成成熟瘤胃表型所需的酶和代谢途径。
从功能上看，动物似乎正在提前让瘤胃为一种即将大量出现的底物做好准备。这个发育程序在大量C4真正出现之前，就已经建立了代谢C4的能力。当开食料采食量和瘤胃发酵增加时，丁酸会进入一个正在逐渐具备吸收和代谢丁酸能力的上皮组织。此时，丁酸可以作为能量来源、营养性生长因子以及细胞运输和功能的调节因子。从这个角度看，丁酸的出现时间恰好可以加快并强化发育过程，但它可能并不是启动代谢分化的因素。
这一解释也能够说明为什么日粮仍然重要。Lane等观察到，在大约42日龄之前，日粮似乎会影响HMG-CoA合酶开始表达的时间，尽管最终这一发育程序在乳饲羔羊中也同样会继续进行。因此，最合理的模型可能并不是“年龄还是丁酸”的二选一，而是一个依赖年龄的发育程序，该程序可以被瘤胃环境所调节、加速，并通过瘤胃环境表现出其功能。
丁酸仍然具有重要的生物学作用
上述观点并不是说开食料采食或瘤胃丁酸不重要。真正需要区分的是：什么因素启动了分化，什么因素塑造了正在发育的器官。大量研究已经证明，丁酸可以刺激瘤胃乳头生长并改变上皮代谢。Niwińska等（2016）的综述总结了相关证据，表明丁酸可以减少细胞凋亡、加快细胞周期、满足增殖中上皮细胞的能量需求，并增强与VFA吸收和细胞内稳态有关的系统。随着瘤胃发酵逐渐成为重要的营养来源，这些恰恰是瘤胃所需要的适应性变化。
与此同时，并不是所有试验都会产生简单而一致的丁酸反应。在一项犊牛研究中，Ceh（2019）发现，口服丁酸钠对瘤胃乳头面积、BHBA、上皮细胞增殖以及MCT1和MCT4含量均没有明显的处理效应。该研究存在一些重要限制，特别是无法确定处理所给予的丁酸是否真正到达了瘤胃，因此这并不能证明丁酸没有作用。不过，这项研究至少说明，仅仅提供丁酸并不一定能够重现完整的瘤胃发育过程。
最近的研究还表明，BHBA本身可能也是信号网络的一部分，而不仅仅是代谢终产物或血液中的一个指标。Zhuang等（2026）给幼龄山羊补充BHBA钠后，观察到瘤胃乳头高度和宽度增加，同时上皮中与脂质、氨基酸和能量代谢相关的通路发生变化。有趣的是，各处理组之间主要瘤胃VFA浓度并没有差异。BHBA补充还增加了干物质采食量，因此无法清楚区分因果关系。但这项研究进一步支持了这样一种观点：瘤胃发育是代谢物、瘤胃上皮、采食量和微生物组之间多种信号相互作用的结果。
这对固体饲料和断奶意味着什么？
实际生产中的信息并不是要降低对开食料采食量的重视。犊牛不可能仅靠自身的个体发育程序就顺利断奶。固体饲料对于建立具有发酵功能的瘤胃微生物生态系统、产生VFA、增加瘤胃内容物、刺激吸收和运输能力，以及提供足够的营养来替代原先由牛奶提供的营养都至关重要。固体饲料提供了发育中的瘤胃必须学会处理的代谢“工作负荷”。
但是，我们如何表达这一过程可能很重要。与其说固体饲料的采食“导致”瘤胃发育，是因为其发酵产生了丁酸，也许更准确的说法是：固体饲料使一个本身正在发育成熟的瘤胃接触到相应的底物和代谢负荷，从而加快并完成其对瘤胃消化的适应。年龄建立了部分能力，而发酵提供了挑战和底物。
这种区别也可能影响我们如何解释BHBA。血液中的BHBA不仅反映开食料采食量或瘤胃丁酸的产生量。它还取决于丁酸的供应、瘤胃上皮的数量及其吸收能力、酮体生成相关酶随年龄变化的表达，以及外周组织对酮体的利用。因此，BHBA是反映动物向反刍代谢过渡的一个有用指标，但不应把它简单解释为固体饲料把瘤胃“发育”到了什么程度的直接量尺。
结论
传统的解释——开食料采食导致发酵、丁酸生成、瘤胃发育以及BHBA生成——在总体方向上是有用的，但可能过于线性。丁酸确实是一种重要的能量来源、营养性生长因子和代谢调节因子。然而，乳饲羔羊的研究证据表明，即使没有正常接触瘤胃VFA，瘤胃上皮代谢分化的一个重要部分仍会随着年龄自然发生。
一个更合理的工作模型是：幼龄反刍动物具有一个内在的发育程序，它会提前让瘤胃上皮为C4和其他发酵产物大量出现的时期做好准备。开食料采食和瘤胃发酵并不是创造这一程序，而是与这一程序相互作用，加快瘤胃形态和功能上的适应，最终使瘤胃具备在断奶后维持犊牛营养需要的能力。
这个故事比“丁酸使瘤胃发育”更加复杂，但也可能是一个更加有用的解释。
参考文献
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