Haga clic aquí para ver la versión en PDF
Introducción
El beta-hidroxibutirato sanguíneo (BHB; también reportado como BHBA) se utiliza comúnmente como indicador del desarrollo ruminal en terneros jóvenes. Esta interpretación es útil, pero puede ser demasiado simple. El BHB no aumenta solamente porque los microbios del rumen hayan comenzado a fermentar el iniciador y a producir butirato. Para que el BHB aparezca en la sangre, el epitelio ruminal también debe desarrollar la estructura y la maquinaria metabólica necesarias para absorber y metabolizar los ácidos grasos volátiles (AGV). En este sentido, el BHB sanguíneo refleja una secuencia de eventos que ocurren en la propia pared ruminal.
Una forma útil de considerar este desarrollo es dividirlo en tres partes relacionadas. Primero, la superficie de absorción del rumen aumenta a medida que crecen las papilas. Segundo, el epitelio desarrolla una mayor capacidad para transportar AGV desde la luz del rumen hacia el interior de las células epiteliales y a través de ellas. Tercero, las células epiteliales adquieren una capacidad creciente para metabolizar el butirato a cuerpos cetónicos, particularmente BHB. El butirato participa en los tres procesos, aunque la evidencia indica que no todos los aspectos de la maduración epitelial son simplemente “activados” por el butirato.
Crecimiento de las papilas
Al nacimiento, el rumen es pequeño y la superficie epitelial está relativamente poco desarrollada. Las papilas son cortas y la superficie disponible para la absorción es limitada. A medida que los terneros comienzan a consumir iniciador, aumenta la fermentación microbiana y se eleva la concentración de AGV en el rumen. Desde hace mucho tiempo se reconoce que el butirato y el propionato son importantes estimuladores del desarrollo de la mucosa ruminal, y el butirato generalmente produce la respuesta más intensa.
Los experimentos clásicos de Sander et al. (1959) demostraron que el suministro de butirato o propionato directamente al rumen estimuló el desarrollo de las papilas en rumiantes jóvenes. Trabajos posteriores ayudaron a explicar cómo ocurre este proceso. Mentschel et al. (2001), por ejemplo, reportaron una longitud de papilas marcadamente mayor en terneros que recibieron butirato y concluyeron que un mecanismo importante fue la reducción de la apoptosis de las células epiteliales. Por lo tanto, el butirato modifica el equilibrio entre la proliferación y la pérdida celular y, al hacerlo, cambia el tamaño de la superficie de absorción.
Este cambio estructural es importante porque el desarrollo ruminal no consiste simplemente en un aumento del tamaño del órgano. Papilas más largas y numerosas aumentan considerablemente el contacto entre el contenido ruminal y el epitelio. El resultado es una mayor superficie a través de la cual pueden absorberse los productos de la fermentación. Por lo tanto, el consumo de iniciador contribuye al desarrollo ruminal no solo al aportar nutrientes al ternero, sino también al proporcionar sustrato fermentable que genera los metabolitos a los cuales debe adaptarse la pared ruminal.
Transporte de AGV
La producción de AGV en el rumen es solo una parte del proceso. El acetato, el propionato y el butirato deben atravesar el epitelio ruminal antes de que puedan ser utilizados por el ternero. Algunos AGV pueden atravesar las membranas en su forma no disociada, pero también son importantes el transporte mediado por transportadores y la regulación ácido-base intracelular. Por lo tanto, la pared ruminal madura no es simplemente más grande que la pared ruminal neonatal; está funcionalmente mejor equipada para manejar un flujo grande y continuo de productos de la fermentación.
El transportador de monocarboxilatos 1 (MCT1) es uno de los sistemas de transporte que ha recibido considerable atención en el epitelio ruminal. También participan otras proteínas de transporte y regulación del pH, incluidos otros transportadores de monocarboxilatos, intercambiadores de aniones, intercambiadores sodio/hidrógeno y sistemas de manejo de protones. Lo importante para el ternero no es el nombre de un transportador en particular, sino que la capacidad de transporte cambia a medida que madura el rumen.
La respuesta al butirato puede observarse experimentalmente. Liu et al. (2019) infundieron butirato de sodio en corderos neonatales desde los 10 hasta los 49 días de edad. Además de una mayor longitud, anchura y superficie de las papilas, el butirato aumentó la expresión de MCT1 y DRA, genes relacionados con el transporte epitelial de AGV. El experimento es especialmente útil porque vincula la respuesta estructural al butirato con una respuesta funcional del epitelio. La pared ruminal no solo se estaba haciendo más grande; también estaba aumentando su capacidad para transportar productos de la fermentación.
Esta distinción es importante al interpretar el BHB sanguíneo. Un ternero puede producir butirato en el rumen, pero la cantidad de BHB que aparece en la sangre también depende de cuánto tejido epitelial está presente y de la eficacia con que ese tejido capta y metaboliza el butirato. Por lo tanto, el BHB sanguíneo refleja más que la concentración de un producto de la fermentación en el líquido ruminal.
Cetogénesis
Una vez que el butirato entra en una célula del epitelio ruminal, gran parte se metaboliza antes de llegar a la circulación como butirato. El epitelio ruminal maduro es altamente cetogénico. El butirato se activa a butiril-CoA y se oxida mediante vías mitocondriales que generan acetil-CoA y acetoacetil-CoA. El acetoacetil-CoA se convierte luego, a través de la vía de HMG-CoA, en acetoacetato, que puede reducirse a BHB. El resultado es que una proporción considerable del butirato absorbido sale de la pared ruminal como cuerpos cetónicos y no como butirato sin modificar.
Varias enzimas son marcadores útiles de esta capacidad cetogénica. La acetil-CoA acetiltransferasa (ACAT1) participa en la formación e interconversión de acetil-CoA y acetoacetil-CoA. La 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa mitocondrial (HMGCS2) es un punto central de control de la cetogénesis, y la HMG-CoA liasa (HMGCL) produce acetoacetato a partir de HMG-CoA. La beta-hidroxibutirato deshidrogenasa (BDH1) cataliza la conversión reversible entre acetoacetato y BHB.
La exposición al butirato puede aumentar la expresión de al menos parte de esta maquinaria. En el experimento de Liu et al. (2019), el butirato de sodio aumentó la expresión de HMGCS2 y HMGCL en el epitelio ruminal, junto con el aumento del BHB sanguíneo. Esto respalda la idea de que el butirato actúa tanto como sustrato como señal asociada con el aumento de la capacidad cetogénica.
Como se analizó en la Parte 1 (Calf Note #281), el desarrollo de la capacidad cetogénica no depende por completo de la exposición ruminal al butirato. Los estudios realizados en corderos alimentados exclusivamente con leche mostraron que la expresión y la actividad de las enzimas cetogénicas aumentaron considerablemente con la edad aun cuando se minimizó la fermentación ruminal normal. Por lo tanto, el butirato parece estimular y acelerar un proceso de desarrollo subyacente en lugar de actuar como su único desencadenante.
Por lo tanto, probablemente sea excesivo afirmar que el butirato simplemente induce toda la vía cetogénica. Un modelo mejor es que la maduración epitelial contiene un componente de desarrollo dependiente de la edad, mientras que el butirato y otros productos de la fermentación estimulan, aceleran y modifican esa maduración. Esta distinción adquiere importancia cuando utilizamos el BHB como indicador biológico.
Integrando las tres partes
El crecimiento de las papilas, el transporte de AGV y la cetogénesis están estrechamente relacionados. El aumento del consumo de iniciador incrementa la fermentación y el aporte de butirato. El butirato favorece el crecimiento de las papilas, ampliando la superficie de absorción. Al mismo tiempo, el epitelio desarrolla mayor capacidad para transportar AGV y mantener el pH intracelular mientras lo hace. Una vez dentro de la célula, el butirato se dirige cada vez más hacia el metabolismo cetogénico para producir acetoacetato y BHB.
Esta es la razón por la que el BHB sanguíneo es un indicador útil del desarrollo ruminal. Integra varios eventos que deben ocurrir conjuntamente: la fermentación debe producir butirato; debe existir suficiente superficie epitelial funcional para absorberlo; y las células epiteliales deben poseer la capacidad metabólica para convertirlo en cuerpos cetónicos. Por lo tanto, un aumento del BHB sanguíneo nos dice más que “el ternero está fermentando iniciador”. Indica que el ternero está avanzando hacia el fenotipo metabólico de un rumiante funcional.
Al mismo tiempo, el BHB no debe considerarse una medida directa del tamaño de las papilas o del consumo de iniciador. La edad, la cantidad y el tipo de alimento sólido consumido, el patrón de fermentación ruminal, la masa epitelial, la capacidad de transporte, la expresión de enzimas cetogénicas y la utilización periférica de cuerpos cetónicos pueden influir en la concentración medida en sangre. El BHB se interpreta mejor como un marcador funcional integrado que como una medición directa de un componente individual del desarrollo ruminal.
¿Qué significa esto para el manejo de los terneros?
El mensaje práctico sigue siendo conocido: los terneros necesitan un consumo adecuado de alimento seco antes del destete. El iniciador aporta el carbohidrato fermentable necesario para establecer una fermentación ruminal activa y expone la pared del rumen a la carga de AGV que acompaña la transición de la digestión prerumiante a la rumiante. Sin embargo, la biología detrás de esta recomendación es más compleja que la antigua secuencia de “el iniciador produce butirato y el butirato hace crecer las papilas”. El rumen está cambiando simultáneamente su superficie, sus sistemas de transporte y su metabolismo intracelular.
Esto también ayuda a explicar por qué la edad por sí sola y el consumo de iniciador por sí solo son descripciones imperfectas de la preparación para el destete. La edad contribuye a la maduración intrínseca del metabolismo epitelial, mientras que el consumo de iniciador aporta el sustrato y el desafío metabólico que aceleran la adaptación funcional. Un ternero preparado para dejar la leche necesita ambos: suficiente madurez biológica y suficiente consumo de alimento sólido para sostener la fermentación y el aporte de nutrientes después de retirar la leche.
En resumen
El BHB sanguíneo en el ternero joven es más que un marcador pasivo de que ha comenzado la fermentación. El butirato producido por la fermentación del iniciador participa en una maduración coordinada del epitelio ruminal que incluye crecimiento de las papilas, mayor capacidad de transporte de AGV y mayor cetogénesis. El butirato puede estimular cada uno de estos procesos, aunque el desarrollo de la capacidad cetogénica también tiene un componente importante dependiente de la edad. En consecuencia, el BHB sanguíneo es más útil cuando se considera un indicador integrado del desarrollo funcional del rumen y no simplemente una medida de cuánto butirato hay en el rumen.
Referencias
Giesecke, D., U. Beck, S. Wiesmayr, and M. Stangassinger. 1979. The effect of rumen epithelial development on metabolic activities and ketogenesis by the tissue in vitro. Comp. Biochem. Physiol. B 62:459-463.
Lane, M. A., R. L. Baldwin VI, and B. W. Jesse. 2002. Developmental changes in ketogenic enzyme gene expression during sheep rumen development. J. Anim. Sci. 80:1538-1544. doi:10.2527/2002.8061538x.
Liu, L., D. Sun, S. Mao, W. Zhu, and J. Liu. 2019. Infusion of sodium butyrate promotes rumen papillae growth and enhances expression of genes related to rumen epithelial VFA uptake and metabolism in neonatal twin lambs. J. Anim. Sci. 97:909-921. doi:10.1093/jas/sky459.
Malhi, M., H. Gui, L. Yao, J. R. Aschenbach, G. Gabel, and Z. Shen. 2013. Increased papillae growth and enhanced short-chain fatty acid absorption in the rumen of goats are associated with increased ruminal butyrate concentration. J. Dairy Sci. 96:105-115.
Mentschel, J., R. Leiser, C. Mulling, C. Pfarrer, and R. Claus. 2001. Butyric acid stimulates rumen mucosa development in the calf mainly by a reduction of apoptosis. Arch. Anim. Nutr. 55:85-102. doi:10.1080/17450390109386185.
Niwinska, B., R. Klebaniuk, and K. Bilik. 2016. The role of butyric acid in the functional development of rumen epithelium in calves. Rocz. Nauk. Zoot. 43:113-123.
Sander, E. G., R. G. Warner, H. N. Harrison, and J. K. Loosli. 1959. The stimulatory effect of sodium butyrate and sodium propionate on the development of rumen mucosa in the young calf. J. Dairy Sci. 42:1600-1605.