qнажмите здесь, чтобы открыть PDF-версию
Введение
В настоящее время все больше внимания уделяется использованию противомикробных препаратов (антибиотиков) в животноводстве. Вопрос применения противомикробных препаратов имеет политический подтекст. Бурные споры разворачиваются по обеим сторонам политического спектра: одни поддерживают запрет на использование противомикробных препаратов в животноводстве в каких бы то ни было целях, другие принимают существующее положение вещей (по крайней мере, в США), т. е. допускают использование противомикробных препаратов только для лечения болезней и поддержания роста.
В этой заметке о телятах я попытаюсь оценить недавние (на ноябрь 2011 года) исследования, посвященные использованию противомикробных препаратов при выращивании телят молочных пород, а также оценить потенциал устойчивости к противомикробным препаратам на ферме.
Устойчивость к противомикробным препаратам
Неужели устойчивость к противомикробным препаратам так важна? Если отвечать кратко, то да. Некоторые бактерии могут развить устойчивость к какому-либо классу антибиотиков (Аб), если эти Аб используются в течение какого-то времени. Неправильные дозы или длительное использование Аб усиливают развитие устойчивости.
Устойчивость к Аб возникает, когда бактерии мутируют и становятся невосприимчивы к Аб. Это результат действия генетического отбора и «выживания наиболее приспособленных». Когда бактерия становится устойчивой, она может активно размножаться, в то время как рост других, восприимчивых к антибиотику бактерий, подавлен. Таким образом, устойчивость к Аб может возникнуть быстро, а вполне эффективные ранее антибиотики на данной ферме больше не действуют.
В сети много обзоров, посвященных тому, как и почему возникает устойчивость к Аб. Ниже приведены некоторые из них.
- На сайте Nature Reviews этой проблеме посвящен целый выпуск 2010 года. Обзор технических вопросов.
- Всемирная организация здравоохранения опубликовала отчет рабочей группы по теме. Множество деталей; особенно подходит для развивающихся стран.
- У Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA, Food and Drug Administration) есть сайт, посвященный устойчивости к противомикробным препаратам. Качественная базовая информация.
- На сайте National Institute for Animal Agriculture доступен великолепный обзор по проблеме устойчивости. Можно прочесть основную информацию, посмотреть и послушать презентации с симпозиумов по устойчивости к противомикробным препаратам.
- А если вы хотите услышать аргументы «другой стороны», то по ссылке можно узнать, что говорят сторонники запрета на применение противомикробных препаратов в хозяйствах. Будьте осторожны: во время чтения этой статьи вы попадете в зону «отсутствия логики».
Но какое все это имеет отношение к выращиванию телят? Проблема устойчивости к противомикробным препаратам имеет большое значение для фермеров, выращивающих телят, поскольку они часто сталкиваются с болезнями животных.
Давайте подготовим почву…
Рассмотрим такой пример. Мел является владельцем / работником фермы M&J Farms в штате Нью-Мексико. Мел и его сотрудники выращивают в своем хозяйстве около 2000 телят на молочном питании, работая на одном месте с 1991 года. Телята прибывают на ферму в возрасте 1–2 дней из десятка разных хозяйств. Они возвращаются в свои хозяйства после подтверждения беременности в возрасте 14–16 месяцев. Анализ сыворотки на общий протеин у телят, прибывающих на ферму, занимает много времени и плохо отражается на их здоровье.
Недавно во время вскрытия были собраны образцы кала и оценены на устойчивость к Аб. В отчете указано, что содержание изолированной E. coli составило в среднем 5,0 г/дл и колебалось от 4,0 до 7,0 г/дл. Четыре из этих молочных хозяйств постоянно дают телятам молозиво, и содержание сывороточного белка у них обычно около 5,7 г/дл. Шесть других хозяйств «борются» с молозивом, несмотря на то, что Мел время от времени посылает к ним своих работников, чтобы научить их технике кормления молозивом. Телята из этих хозяйств часто болеют: больше половины из них страдают диареей в первые 2 недели после прибытия. Мел дает им некондиционное молоко, собранное в хозяйствах и прошедшее пастеризацию перед кормлением. Молоко дают дважды в день до отъема в возрасте 70 дней. Высококачественный рассыпной стартер и вода доступны телятам в любое время.
Обычная схема лечения диареи на ферме Мела — с помощью электролитов (между кормлением молоком) в течение как минимум 3 дней. Телятам также дают Аб по схеме, разработанной совместно с ветеринаром Мела. В первый раз они используют один антибиотик, затем переходят на другой, если первый оказался неэффективным после второго приема. Как правило, Мел не отдает фекалии на анализ для определения источника диареи — в конце концов, это обычное дело (особенно в возрасте 7–10 дней), а приступы диареи, как правило, продолжаются недолго (3–7 дней). Анализировать фекалии всех телят — слишком дорого, долго и неэффективно. У большинства телят диарея протекает без осложнений, и они быстро выздоравливают. Остальным приходится тяжело: высокая температура, жидкий стул, обезвоживание и подавленное состояние. Смертность вполне приемлемая (менее 3% среди телят из 4 хороших хозяйств и около 15% из остальных), но заболеваемость достаточно высокая.
Работники Мела стали все чаще используют два или три различных Ab в течение курса лечения. И теперь все труднее найти такой Аб, который бы постоянно работал. Лечение обходится все дороже из-за бактерий в фекалиях, которые стали устойчивы почти ко всем проверенным Аб.
Некоторые догадки на основе исследований
Чтобы понять, что происходит на ферме M&J, давайте рассмотрим некоторые результаты исследований. Они могут пролить свет на то, почему у Мела столько проблем со вспышками диареи на ферме.
Исследование кормления молоком на ферме по выращиванию телят. Berge et al. (2006) провели исследование на ферме по выращиванию телят в Калифорнийской долине (штат Калифорния). В опыте изучали 120 новорожденных бычков. Телята прибывали на ферму в возрасте 1 дня и находились под наблюдением 28 дней. Животных получали из близлежащих молочных хозяйств, объединяли и перевозили вместе на ферму, затем поселяли в деревянные домики по трое. Телятам давали по 2 кварты (1,9 литра) заменителя молока дважды в день. Коммерческий стартер для телят и вода были доступны в любое время. Телят лечили следующим образом: (1) молоко без Аб или лечение Аб в случае заболевания, содержание в чистых домиках, в которых до этого телята не жили; (2) молоко без Аб или лечение Аб в случае заболевания, содержание в домиках, в которых раньше жили телята; (3) молоко без Аб, но Аб (в первую очередь цефтиофур) применяется при клинических симптомах заболевания; (4) Аб в молоке (сочетание неомицина/тетрациклина) и лечение Аб, когда телята заболели. Когда телята, не получавшие Аб, заболевали (методы лечения 1 и 2), их лечили солями висмута, каолин‑пектином, электролитами и/или флуниксин меглумином (банамин). В 1-й, на 14-й и на 28-й день отбирали образцы фекалий каждого теленка, и из каждого образца выращивали штамм E. coli. Затем проверяли степень устойчивости E. coli к различным Аб.
Какие результаты получили исследователи? По существу, они обнаружили три вещи. Во‑первых, при добавлении Аб в заменитель молока происходил отбор высокоустойчивых к Аб штаммов E. coli. Разумеется, у E. coli развивалась устойчивость не только к неомицину и тетрациклину, но и к другим Аб, которые не использовали на ферме. Необходимо отметить, что FDA изменило правила в отношении кормления заменителем цельного молока с Аб. Однако на фермах до сих пор часто добавляют Аб, поскольку упаковки Аб можно приобрести у многих компаний-производителей кормов и поставщиков ветеринарных продуктов.
Во-вторых, телята, которым давали цефтиофур при наличии клинических симптомов заболевания (но без добавления Аб к молоку), дали штаммы E. coli, более устойчивые к Аб. Они были устойчивы не только к цефтиофуру, но и к другим Аб. Тем не менее, интересно, что эта устойчивость возникала временно, т. е., если телят не лечили в течение 5 дней после взятия образцов, степень устойчивости была ниже, чем у телят, у которых брали образцы в течение 5 дней лечения. Таким образом, лечение телят цефтиофуром способствовало развитию устойчивости к Аб вскоре после начала лечения, но затем эта устойчивость снижалась в течение нескольких дней лечения.
В-третьих, штаммы E. coli от телят на 14-й и 28-й день были более устойчивы к Аб, чем штаммы от телят в 1-й день, независимо от схемы лечения и содержания. Это позволяет предположить, что развитие устойчивости по крайней мере к некоторым Аб может идти независимо от какого бы то ни было метода лечения Аб.
Авторы пришли к выводу, что использование Аб, а особенно Аб в заменителе молока, способствует развитию высокоустойчивых к Аб штаммов E. coli (и, скорее всего, других видов бактерий) в кишечнике маленьких телят.
Молоко с Аб и без. Во втором исследовании сравнивали кормление молоком с Аб на 3 фермах в штате Нью-Йорк. На двух фермах из трех (800 и 3000 коров) телят кормили без добавления Аб. На третьей ферме (4500 коров) телятам давали сульфаметазин (1,56 мл/л молока) и хлортетрациклин (1,04 мг/л) вместе с ампролиумом и коммерческим маннанолигосахаридным продуктом. Исследование проведено по методу «случай — контроль»; т. е. брали образцы у телят, которые страдали диареей в возрасте от 2 до 8 дней, и у здоровых телят того же возраста, которые были положительной, «не-больной» контрольной группой.
Результаты этого исследования представлены в таблице 1. Очевидно, кормление Аб на ферме С привело к резкому росту устойчивости к Аб. Обратите внимание: чем больше зона ингибирования (числа в таблице 1), тем более эффективно Аб ингибировал рост E. coli. Большие числа означают, что Аб более эффективно контролировал рост бактерий. По данным таблицы 1, у телят, не получавших Аб, зоны ингибирования были постоянно выше по сравнению с телятами, которым давали Аб; предполагается, что Аб в молоке увеличивал развитие устойчивости к Аб нескольких разных классов.
Таблица 1. Диаметры зон ингибирования изолятов E. coli из образцов телят молочных пород в возрасте 2–8 дней (по материалам: Pereira et al., (2011))
Было сделано интересное наблюдение: здоровье теленка не влияло на степень устойчивости E. coli. Телята, страдавшие диареей, и здоровые телята имели одинаковую устойчивость к Аб, пока им давали Аб в молоке.
Единственная проблема в этом исследовании — отсутствие истинных «контрольных» групп на какой-либо ферме: на фермах A и B не использовали Аб, а на ферме С всем телятам давали Аб. Поэтому в этом исследовании факторы местонахождения на определенной ферме и получения Аб оказались перемешанными.
Множество причин устойчивости к Аб. Последнее исследование, которое мы рассмотрим, — это обзор некоторых географических факторов, факторов ухода и некоторых других, связанных с устойчивостью к Аб, в западной части США. В этом исследовании (Berge et al., 2010) собирали образцы фекалий от телят (в возрасте 2–4 недель), содержащихся на разных типах ферм: молочных, мясных по выращиванию коров и телят, мясных откормочных площадках и фермах по выращиванию телят. Фермы были расположены в штатах Калифорния, Орегон и Вашингтон. На молочных фермах образцы также отбирали у первотелок и скота, которые прибывали на откормочные площадки в течение 10 дней опыта.
Исследователи выделяли E. coli из образцов фекалий и проверяли их на Аб-устойчивость к различным препаратам. На основе полученных данных исследователи провели анализ, чтобы определить, какие факторы с наибольшей вероятностью увеличивают риск возникновения устойчивости к Аб.
Результаты обобщены в таблице 2. В ней есть несколько важных наблюдений, особенно актуальных для фермеров, выращивающих телят. Наиболее заметны различия между разными типами ферм. У телят со специализированных ферм почти в 114 раз чаще отмечены штаммы E. coli, со множественной устойчивостью к Аб. Хотя это можно объяснить увеличением использования Аб при лечении телят (которые болеют чаще, чем коровы) и в их рационе, необходимо также отметить, что некоторые исследования указывают на более высокую устойчивость к Аб E. coli в образцах кала телят, даже если их не лечили Аб (Berge et al., 2010). Кроме того, у животных на фермах в Калифорнии чаще наблюдались устойчивые к Аб штаммы E. coli по сравнению с фермами в Вашингтоне и Орегоне. Авторы исследования не смогли выделить один или более факторов, связанных с различиями в географическом положении, однако предположили, что различия по штатам могут отражать различия в размерах фермы, уходе, погоде и многих других факторах.
Таблица 2. Относительный риск факторов, увеличивающих множественную устойчивость к антибиотикам фекальной E. coli. По материалам: Berge et al., 2010
Возвращаясь на ферму M&J
А что происходит на ферме M&J? Этот обычный сценарий — классический пример развития устойчивости к противомикробным препаратам. Телята, прибывающие на ферму с низким уровнем белка в сыворотке, уже находятся в невыгодном положении — они не получили достаточно молозива, и их перевезли из молочного хозяйства на ферму, а это сильный стрессовый фактор, ослабляющий иммунную систему. Их объединяют с другими телятами, и, хотя потом их держат отдельно, они все-таки контактируют со многими другими телятами во время перевозки или на ферме. Исследования показывают, что телята с недостаточностью передачи пассивного иммунитета гораздо чаще подвергаются лечению антибиотиками (т. е. у них развивается кишечная инфекция) и умирают, чем телята с адекватной передачей пассивного иммунитета (Berge et al., 2009).
Всему виной некондиционное молоко?
На ферме M&J в качестве источника питания для телят используют пастеризованное некондиционное молоко. Это молоко поступает из молочных хозяйств; в его состав может входить молоко от коров, проходивших лечение, и молозиво. Мел знает, что содержание сухого вещества в нем может меняться (для оценки он ежедневно пользуется рефрактометром), но не знает, каков уровень Аб в молоке. Поэтому телята (и, что важнее, бактерии в пищеварительном тракте телят) периодически подвергаются воздействию различных доз разных антибиотиков. В одном исследовании высказывается предположение, что антибиотики, найденные в некондиционном молоке, могут усиливать устойчивость к противомикробным препаратам (более подробную информацию можно найти в заметке о телятах №35).
В обзоре Университета штата Висконсин (https://www1.extension.umn.edu/dairy/beef/on-farm-pasteurized-waste-milk-systems.pdf) оценивается наличие Аб в некондиционном молоке в 62 образцах из молочных хозяйств. Авторы обнаружили, что в 50% проверенных образцов содержались следы антибиотика β-лактама. Langford et al. (2003) также сообщают об усилении устойчивости к Аб и об увеличении количества пенициллина G, добавленного в молоко, при этом предполагается, что даже небольшое количество Аб в некондиционном молоке может усилить устойчивость к Аб у телят.
Трудно сказать наверняка, является ли использование некондиционного молока в кормлении телят причиной проблем Мела. Это вполне допустимый и недорогой источник питательных веществ. Однако его качество меняется (на основании изменений содержания сухого вещества, которое он наблюдает), также меняются степень ферментации и количество бактерий при чашечном подсчете, в зависимости от того, через какое время после дойки проведена пастеризация. Но не менее важен уровень загрязнения Аб и то, насколько эти Аб усиливают устойчивость. Мел не проводил анализ некондиционного молока, но согласился попросить, чтобы в каждом молочном хозяйстве утилизировали молоко коров в первый день после лечения любыми Аб.
Что нужно делать?
На ферме M&J столкнулись с обычной проблемой в сфере выращивания телят. Телята, прибывающие на эту ферму, зачастую подвергаются высокому риску заболевания из-за неправильного питания молозивом в молочном хозяйстве. Если такие телята заболевают, им нужно более серьезное вмешательство из-за сниженного иммунного статуса, что часто означает более интенсивное использование Аб. А это повышает риск развития устойчивости к Аб. Далее, использование некондиционного молока, которое содержит переменное количество разных лекарств, может усиливать устойчивость к Аб, поскольку бактерии подвергаются действию низкого уровня Аб — не слишком высокого, чтобы убить их, но, возможно, достаточного, чтобы вызвать развитие устойчивости к Аб.
Решение проблем Мела включает несколько аспектов. Во-первых, нужно добиться, чтобы из молочных хозяйств к нему привозили более «высококачественных» телят. Телята, получающие при рождении достаточное количество молозива, здоровее и крепче. Скорее всего, их нужно будет меньше лечить, что снизит постоянное развитие устойчивости к Аб.
Во-вторых, Мел может рассмотреть варианты питания без Аб, чтобы контролировать кишечные инфекции у телят. Длительное кормление молозивом (Berge et al., 2009) или бычьей сывороткой (Hunt et al., 2002) — это два источника антител, которые могут снизить риск заражения и уменьшить использование Аб. По данным исследователей Университета штата Иллинойс (Pineida et al., 2011), коммерческий продукт Gammulin уменьшает курс лечения и потери от смертности у телят после перевозки.
В-третьих, необходимо оценить уход и использование Аб на ферме. Диарею, которая возникает на 7–10-й день, часто вызывает простейший микроорганизм Cryptosporidium parvum, устойчивый к действию Аб. На вирусные инфекции, включая ротавирус и коронавирус, Аб также не влияют. Поэтому, вполне возможно, он зря тратит время и деньги на лечение телят и при этом усиливает устойчивость к Аб. Мел считает, что использование Аб во время диареи может снизить риск вторичного заражения условно‑патогенными бактериями, поэтому он поддерживает равновесие. Необходимо также отметить, что устойчивость к Аб, которая возникает в ответ на лечение Аб, является временной, по крайней мере, в рамках одного исследования (Berge et al., 2006).
Наконец, Мелу стоит оценить использование некондиционного молока для кормления телят. Возможное увеличение устойчивости к Аб из-за влияния различных Аб в некондиционном молоке может перекрыть любое сокращение затрат на корма по сравнению с заменителем молока хорошего качества. К тому же, Мелу приходится иметь дело с непостоянством содержания питательных веществ и пастеризацией. Этот продукт может доставить больше хлопот, чем он стоит.
© FAO, 2022